Sepuluh tahun yang lalu, seorang astronot ekspedisi Mars membawa artefak misterius yang disebut "Kotak Pandora" ke Bumi. Namun, ada orang misterius yang mengaktifkan Artefak tersebut saat konferensi nasional. Hal itu menyebabkan bencana besar, tembok raksasa Skywall membagi Jepang menjadi tiga wilayah: Seito di barat, Hokuto di utara, dan Touto di timur, masing-masing wilayah berpegangan pada fragmen Kotak Pandora. Bencana Skywall menyebabkan munculnya monster-monster misterius yang disebut Smash dan menyerang orang-orang yang ada di kota. Namun kota berhasil dilindungi berkat adanya Kamen Rider Build yang mampu mengalahkan para monster tersebut. Yang menjadi Kamen Rider tersebut adalah seorang pemuda bernama Sento Kiryu, dia adalah fisikawan yang jenius, namun dia telah kehilangan ingatan dimasa lalunya. Seiring berjalannya waktu misteri masa lalunya dan tentang Kotak Pandora akan terungkap.
